Piracetam 71

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El tratamiento del ictus isquémico agudo con piracetam Peter Paul De Deyn; Jacques De Reuck; Walter Deberdt; Robert Vlietinck; Jean-Marc Orgogozo; para miembros de la Stroke Study piracetam en el infarto agudo de grupo (PASS) Desde el Departamento de Neurología, Hospital de Middelheim y la Universidad de Amberes, Bélgica (PPDD), Departamento de Neurología del Hospital Universitario de Gante, Bélgica (JDR), Departamento de Investigación Clínica y Desarrollo, UCB Pharma, Braine-l'Alleud, Bélgica ( WD), Departamento de Epidemiología genética, Universidad de Lovaina, Bélgica (RV), y el Departamento de Neurología, hospital Pellegrin, Universidad de Burdeos II, Burdeos, Francia (JM. O.). Correspondencia con el profesor De Deyn, Departamento de Neurología, Universidad de Amberes, Universiteitsplein 1, 2610 Wilrijk, Amberes, Bélgica. solicitudes de reimpresión a la B. Raoult, UCB Pharma, Chemin du Foriest, Edificio S3, 1420 Braine-l'Alleud, Bélgica. Abstracto Antecedentes y objetivo El piracetam, un agente nootropic con propiedades neuroprotectoras, se ha informado en estudios piloto para aumentar problemas en el flujo sanguíneo cerebral regional en los pacientes con accidente cerebrovascular agudo y, dada poco después de la aparición, para mejorar el resultado clínico. Se realizó un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego para probar si el piracetam confiere beneficio cuando se administra dentro de las 12 horas de la aparición del ictus isquémico agudo a un gran grupo de pacientes. Métodos Los pacientes recibieron placebo o 12 g de piracetam como un bolo intravenoso inicial, 12 g al día durante 4 semanas y 4,8 g al día durante 8 semanas. El punto final primario fue el resultado neurológico después de 4 semanas según la evaluación de la escala Orgogozo. El estado funcional a las 12 semanas, medida por el Índice de Barthel fue el resultado secundario importante. TC se realizó dentro de las 24 horas del inicio del accidente cerebrovascular pero no necesariamente antes del tratamiento. Los análisis basados ​​en la intención de tratar se realizaron en todos los pacientes asignados al azar (n = 927) y en una población "tratamiento temprano" especificado en el protocolo como el tratamiento dentro de las 6 horas del inicio del accidente cerebrovascular, pero posteriormente se redefinen como menos de 7 horas después del inicio (n = 452). Resultados En la población total, el resultado fue similar con ambos tratamientos (la escala media Orgogozo después de 4 semanas: piracetam 57.7, 57.6 placebo; la media índice de Barthel al cabo de 12 semanas: piracetam 55.8, 53.1) con placebo. La mortalidad a las 12 semanas fue del 23,9% (111/464) en el grupo de piracetam y el 19,2% (89/463) en el grupo placebo (riesgo relativo 1,24; intervalo de confianza del 95%, 0,97 a la 1,59; P = 0,15). Las muertes fueron menores en el grupo de piracetam en aquellos pacientes en la población por intención de tratar ingresados ​​con ictus hemorrágico primario. Análisis post hoc en el subgrupo de tratamiento temprano mostraron diferencias a favor de piracetam en relación con el placebo en las puntuaciones medias escala ORGOGOZO después de 4 semanas (piracetam 60.4, 54.9 placebo; p = 0,07) y las puntuaciones del Índice de Barthel a las 12 semanas (58,6 piracetam, placebo 49,4; P = .02). Análisis adicionales dentro de este subgrupo, confinados a 360 pacientes con accidente cerebrovascular moderado y grave (puntuación en la escala de Orgogozo inicial, 02). Conclusiones El piracetam no influyó en el resultado cuando se administra dentro de las 12 horas de la aparición del ictus isquémico agudo. Análisis post hoc sugieren que el piracetam puede conferir beneficios cuando se les da un plazo de 7 horas de la aparición, sobre todo en pacientes con accidente cerebrovascular de grado moderado y severo. A, estudio multicéntrico, aleatorizado y controlado con placebo, el accidente cerebrovascular agudo Estudio piracetam II (PASS II) pronto comenzará. Introducción Clases de fármacos bajo investigación para el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico agudo incluyen los que promueven la reperfusión temprana cerebral, agentes neuroprotectores, y medicamentos para reducir el edema cerebral. Los ensayos controlados no han proporcionado pruebas inequívocas o de mejora de la supervivencia o la morbilidad con cualquier agente repetida. terapia trombolítica temprana sigue siendo bajo escrutinio debido a que el coste de un mejor resultado hasta ahora ha sido un aumento de la mortalidad o morbilidad, sobre todo de hemorragia intracraneal, y sólo un estudio 1 se ha mostrado hasta ahora mejoría de la función y la supervivencia. Beneficio de la terapia antitrombótica también sigue sin demostrarse aunque un estudio piloto reciente con heparina de bajo peso molecular informó un mejor resultado. 2 Se describe un ensayo clínico con piracetam, un fármaco informado a aumentar comprometida regional del flujo sanguíneo cerebral y el metabolismo de la glucosa 3 deprimida en el tejido infartado y adyacentes. 4 resultado mejorado en relación con el placebo fue encontrado en dos estudios piloto en el accidente cerebrovascular agudo en los que se administró el piracetam en dosis altas por vía intravenosa de 3-5 días después del inicio del accidente cerebrovascular. 3 5 El modo de acción de piracetam es único y, aunque no del todo claro, se puede explicar por propiedades neuroprotectoras 6 mediadas a través de efectos sobre la membrana celular, 7 8 que son más marcada en presencia de hipoxia. 6 Piracetam se ha encontrado para estar presente en las cabezas polares de los modelos de membrana de fosfolípidos, 7 y esta interacción se ha demostrado para restablecer la fluidez de membrana. 8 Esto probablemente explica el mantenimiento o la mejora de las funciones celulares unidos a la membrana, incluyendo la producción de ATP, la neurotransmisión 9, 10 y la actividad de mensajero secundario. 11 Piracetam se ha demostrado en estudios controlados con placebo para mejorar el aprendizaje y la memoria, 12 de vértigo, mioclono cortical 13, 14 y, como complemento de la terapia del habla, afasia. 15 16 El Stroke Study piracetam aguda (PASS) puso a prueba la hipótesis principal de que en el accidente cerebrovascular isquémico agudo supratentorial, piracetam mejora del estado neurológico a las 4 semanas en comparación con el placebo. Capacidad para realizar actividades de la vida diaria a las 12 semanas fue el parámetro resultado secundario importante. El tratamiento se inició dentro de las 12 horas de la aparición de los síntomas, y porque la terapia es más probable que sea eficaz cuanto antes se introdujo, el protocolo especifica el análisis de todos los pacientes asignados al azar y en un subgrupo tratado dentro de las 6 horas del inicio del accidente cerebrovascular. Sujetos y métodos Diseño del estudio y Procedimientos El ensayo multicéntrico, que fue controlado con placebo y de diseño de grupos paralelos, doble ciego, el tratamiento requiere durante 12 semanas. Los investigadores fueron los neurólogos, internistas o gerontólogos de 55 hospitales en 10 países europeos. Un equipo de proyecto se puso en contacto con los centros directamente y mediante la supervisión de las reuniones y materiales de estudio de los investigadores, incluyendo una cinta de vídeo de la evaluación de la escala Orgogozo. 17 Una evaluación piloto de los resultados cegados en los primeros 79 pacientes permitió la evaluación de la viabilidad y el estudio supuestos de potencia. comités de dirección y de seguridad supervisaron el juicio. Los miembros de este último eran de otro modo no relacionado con el proyecto, y sus funciones incluyen la revisión de las muertes y los eventos adversos graves y, en el caso de hallazgos adversos, la terminación del juicio. El estudio se realizó de acuerdo con las directrices de la Comunidad Europea para la buena práctica clínica 18 después de la aprobación del protocolo por los comités de ética correspondientes. Los pacientes Los pacientes de 40 a 85 años ingresados ​​con diagnóstico clínico de accidente cerebrovascular supratentorial isquémico agudo fueron aleatorizados y tratados si fueran despertados y si los síntomas que ocurren dentro de las 12 horas anteriores fueron incapacitantes como se define por una puntuación en la escala de Orgogozo de 5 en la escala de coma de Glasgow, 19 ictus previo con secuelas clínicas y neurológicas confusión o enfermedad sistémica. Los pacientes o familiares previstas consentimiento informado por escrito. Tratamiento Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a tratamiento con piracetam o placebo de un programa de aleatorización generado por ordenador estratificado por centro de estudio. Inmediatamente después de la aleatorización, los pacientes elegibles recibieron un bolo intravenoso de 12 g de piracetam (Nootropil®) o placebo administrado durante 20 minutos seguido de un tratamiento durante 12 semanas (12 g al día o placebo durante 4 semanas y 4.8 g al día o placebo durante 8 semanas ) (Tabla 1 ⇓). UCB Pharma suministran y vienen empaquetados todo el piracetam e igualó soluciones de placebo y tabletas. Régimen de dosificación de piracetam y el placebo nonstudy medicamentos permitidos eran antagonistas del calcio para la hipertensión o enfermedades del corazón, diuréticos osmóticos para el edema cerebral, y heparina en dosis bajas para prevenir la trombosis venosa profunda y en la dosis completa después de 48 horas para prevenir el embolismo de origen cardíaco. Aunque la aspirina concomitante no se recomienda por lo menos 24 horas después del inicio del tratamiento, su uso antes o inmediatamente después de la carrera no era un motivo de exclusión. El dipiridamol y ticlopidina fueron prohibidos durante las primeras 4 semanas. se les prohibió agentes trombolíticos, hemodilución, y las drogas que actúan sobre el sistema vascular cerebral. evaluaciones las evaluaciones del estudio se realizaron 1 y 3 días y 1, 2, 4, 8, y 12 semanas después del inicio del tratamiento. El estado neurológico evaluado mediante la escala neurológica de la arteria cerebral media 17 después de 4 semanas fue el punto final primario. La capacidad funcional para las actividades de la vida diaria a las 12 semanas evaluados por el Índice de Barthel 20 fue el resultado secundario importante. Las mediciones seriadas de ambos índices permiten la evaluación de la evolución clínica. La escala Orgogozo, 17 desarrollado para la evaluación de ensayos clínicos de golpes arteria cerebral media, ha sido validada 21 22 y proporciona objetivo, las calificaciones reproducibles de alta valor pronóstico incluso en las primeras horas después de un accidente cerebrovascular. La escala evalúa 10 artículos: vigilancia, comunicación verbal, la elevación de los movimientos de los brazos, los dedos y el pulgar, el brazo de tono, la desviación de la cabeza y los ojos, movimientos faciales, la elevación de la pierna, la flexión dorsal del pie y la pierna de tono. Ponderadas las puntuaciones para cada elemento varían entre 0 y 5 o 10 y 15 para proporcionar una puntuación máxima de 100. El Índice de Barthel ha sido ampliamente utilizado para evaluar el resultado o las actividades de la vida diaria funcional en la evaluación de accidente cerebrovascular. Los pacientes que pueden realizar todas las actividades especificadas sin ayuda reciben una puntuación de 100, pero pueden permanecer en desventaja debido a deficiencias neurológicas a pesar de que son independientes en las actividades diarias. Los pacientes que mueren no pueden estar clasificados. Por tanto, el índice de Barthel se modificó para que los pacientes calificaron como 100 y sin anormalidad neurológica (escala Orgogozo, 100) recibió una puntuación de 110, y los pacientes que murieron, una puntuación de -10. respuestas del índice de Barthel también se agruparon en seis clases de dependencia para evaluar clínicamente relevante resultado la muerte 23.; puntuación del Índice de Barthel y la escala 100 100 Orgogozo, la recuperación completa. El Índice de Barthel se obtuvo por primera vez después de 3 días ya que las mediciones anteriores no son evaluables en pacientes con moderada a déficits severos. Estadística Estimación del tamaño de la muestra se basa en la mejora clínicamente relevante en la escala Orgogozo, suponiendo que una diferencia media de 3,5 puntos con respecto al placebo en la semana 4 es equivalente a una mejora media de 10 puntos en 35% de los pacientes. Las simulaciones por ordenador utilizando mediciones de la escala ORGOGOZO durante la fase piloto del ensayo indicaron que el uso de un nivel de α = .05, 250 pacientes en cada grupo de tratamiento sobrevivir durante 4 semanas darían una potencia de 0,80 para detectar estos cambios. Para tener en cuenta las muertes y los retiros, se planificó incluir 900 pacientes. Todos los análisis presentados se basan en la intención de tratar. Los datos faltantes se les asigna el valor de la última evaluación disponible. El resultado se analizó en todos los pacientes y en un subgrupo "tratamiento temprano" previsto en el protocolo de estudio para incluir aquellos tratados dentro de las 6 horas del inicio del accidente cerebrovascular. El comité directivo posteriormente redefinido este período como "menos de 7 horas tras el ictus isquémico" por varias razones. Los tiempos exactos de inicio del ictus y el tratamiento son a menudo inciertos y representan las mejores estimaciones. Fueron grabadas con frecuencia a los 15 minutos más cercanos. En la población total, por lo tanto, el comité directivo acordó incluir pacientes tratados menos de 13 horas después del inicio del accidente cerebrovascular. Del mismo modo, el subgrupo de tratamiento temprano se redefinió para incluir pacientes tratados menos de 7 horas después de inicio del accidente cerebrovascular; los pacientes adicionales con ello incluían el aumento de la potencia del análisis. Por lo tanto, este análisis de subgrupos era ligeramente diferente a la especificada en el protocolo inicial. Se realizaron análisis adicionales en los pacientes en el subgrupo de tratamiento temprano con déficits neurológicos moderados y graves, definidos por puntuaciones de la escala de referencia como Orgogozo menos de 55. Los pacientes con déficits moderados a graves en el inicio del ictus han demostrado ser más sensible a las drogas efectuar en los ensayos anteriores. 24 Características al inicio del estudio se compararon mediante χ 2. t. y prueba de Mann-Whitney. Las diferencias medias en la escala Orgogozo y resultados del Índice de Barthel se compararon mediante la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel no paramétrica; medias y desviaciones estándar se utilizaron en un sentido descriptivo. Los resultados se analizaron en todos los pacientes con mediciones de la escala de referencia ORGOGOZO. ORGOGOZO análisis escala se llevaron a cabo después de la estratificación de acuerdo con las puntuaciones de referencia para reducir al mínimo el desequilibrio entre los grupos en la gravedad inicial del ictus. Las muertes se obtuvieron con el último valor de la escala Orgogozo llevado adelante. Para comparar la frecuencia con que los pacientes alcanzaron cada clase funcional derivada de la puntuación del Índice de Barthel, se utilizó el análisis de supervivencia. las tasas de riesgo de muerte se estimaron y compararon mediante la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel después de controlar por puntuaciones de la escala de referencia ORGOGOZO. Se utilizó regresión logística para determinar cuál de los muchos factores que pueden predecir la mortalidad. Los eventos adversos se compararon mediante la prueba de χ 2. Las pruebas fueron de dos colas y se supone un nivel de significación de α = .048. 25 software SAS (Statistical Package 6,08) se utilizó para todos los cálculos. Análisis intermedio de eficacia y seguridad Un análisis intermedio previsto se realizó sobre los resultados en los primeros 514 pacientes que utilizan niveles de significación de α = 0,005 para la eficacia y α = 0,05 para los parámetros de seguridad. Esto no mostró diferencias entre los grupos de tratamiento que se considere suficiente para detener la prueba. resultados De 927 pacientes inscritos y aleatorios entre febrero de 1992 y abril de 1995, 464 fueron asignados al tratamiento con piracetam y 463 con placebo. Los grupos de tratamiento no difirieron significativamente en las características basales (Tabla 2) ⇓ en la presión arterial, en el número de pacientes que recibieron aspirina y / o heparina dentro de las primeras 48 horas, o en los factores de riesgo para el accidente cerebrovascular presentes en la admisión. Características de los pacientes al inicio del estudio según el grupo de tratamiento (n = 927) Todos los pacientes asignados al azar fueron tratados, sus datos se incluyen en la intención de tratar los análisis, y se evaluaron para la seguridad. Para el resultado primario, faltaban datos al inicio de cada cuatro pacientes tratados con piracetam (0,9%) y después de 4 semanas en 39 (8,4%) y 38 pacientes (8,2%) en los grupos de piracetam y placebo. Los resultados en los pacientes que cumplían los criterios de protocolo no difirieron significativamente de los de la población por intención de tratar y por lo tanto no se reportan. De la población por intención de tratar, de 255 pacientes no cumplían con al menos uno de los requisitos de protocolo sobre la admisión o durante las primeras 4 semanas de tratamiento (Tabla 3 ⇓). La mayoría de las violaciónes de protocolo se produjo el ingreso al estudio debido a inadecuados hallazgos de la TAC en 148 pacientes. Evidencia de accidente cerebrovascular hemorrágico primaria estaba presente en 31 pacientes (piracetam 15, 16 con placebo) en la primera tomografía computarizada. infarto lacunar (22), derrame cerebral infratentorial (20), y la masa con el desplazamiento de la línea media (tres) también dio lugar a la exclusión. El segundo examen se considera normal en 65 pacientes (40 piracetam, placebo 25). Sin exploración se llevó a cabo en siete pacientes. Intención de tratar Población: Motivos de la no Protocolo de Requisitos de reunirse durante las primeras 4 semanas de tratamiento Mortalidad La muerte dentro de las 12 semanas fueron más frecuentes en el grupo de piracetam que con placebo. La mortalidad dentro de las 12 semanas fue del 23,9% (111/464) en el grupo de piracetam y el 19,2% (89/463) en el grupo placebo. La diferencia no fue significativa (p = 0,15). El riesgo relativo fue de 1,24 (IC del 95%, 0,97 a la 1,59). De los seis factores que han contribuido de manera significativa a la muerte cuando el riesgo potencial y factores pronósticos relacionados con el tratamiento y se examinaron mediante regresión logística, los dos más importantes fueron la gravedad inicial del ictus y de la edad. El riesgo condicional relativa de mortalidad con una puntuación inicial escala Orgogozo por debajo del valor de la mediana (35 en cada grupo de tratamiento) fue de 6,01 (IC del 95%, 03.25 a 11.09), y con los pacientes mayores de 72 años o más era 3,51 (IC del 95%, 1,89 a 6,51). se encontró ninguna contribución significativa hacia la muerte para el tratamiento, el momento de inicio del tratamiento, o la interacción entre el tratamiento y cualquier otro factor. La puntuación inicial de la escala Orgogozo era el placebo, el 33% 64/195). distribución por edad fue similar en cada grupo. La seguridad Los eventos adversos, independientemente de la causa y que incluye las consideradas graves, se producen con frecuencia similar en cada grupo y provocaron la retirada del estudio en 10 pacientes tratados con piracetam y seis que habían recibido placebo. transformación hemorrágica sintomática del infarto, que se produjo en 17 pacientes tratados con placebo tratados con piracetam y 16, fue fatal en cuatro pacientes que recibieron piracetam y en tres recibieron placebo. Después de 12 semanas, tres de los 15 pacientes ingresados ​​con ictus hemorrágico primario y el piracetam recibir habían muerto en comparación con seis de 16 que recibieron placebo. En estos pacientes, el accidente cerebrovascular fue más severa al inicio del estudio en el grupo de piracetam (media de puntuación de la escala de Orgogozo: piracetam, 28,7 ± 25,0; placebo, 38,4 ± 37,5). Los análisis de subgrupos post hoc El tratamiento temprano de subgrupos El tratamiento temprano de la población consistió en 452 pacientes (224 piracetam, 228 placebo) cuyas características basales fueron similares en cada grupo y se diferenciaban en ninguna relación significativa de la población total. La mortalidad dentro de las 12 semanas fue similar en ambos grupos de tratamiento: piracetam, el 19,6% (44/180); placebo, 19,7% (45/183). Se encontraron diferencias en los resultados neurológicos que favorecen el piracetam en este subgrupo. La puntuación media de la escala Orgogozo después de 4 semanas fue de 5,5 puntos mayor en el piracetam (60,4 ± 32,0) que en el grupo placebo (54,9 ± 32,4), una diferencia que se acerca la significación (p = .07). La puntuación media del índice de Barthel a las 12 semanas fue significativamente mayor en el grupo activo (58,6 ± 42,8) en comparación con el placebo (49,4 ± 43,2) (p = 0,02). Cuando se compararon el número de pacientes que llegan a cada clase de dependencia de Barthel, más pacientes se recuperaron completamente en el grupo de piracetam (18,8%) que en el grupo placebo (13,6%), y por el contrario, un nivel de función que requiere un cuidado constante fue más frecuente en el grupo placebo ( 25,0%) que en piracetam (19,6%). Estas diferencias no fueron significativas. La figura 3 ⇓ muestra la evolución de las puntuaciones medias de la escala y Orgogozo índice de Barthel en ambos grupos de tratamiento. Para ambas medidas, consistentes diferencias favorecieron el piracetam. Para la escala Orgogozo, estas diferencias aparecieron dentro de las 24 horas. Para el índice de Barthel, la diferencia aumentó con el tiempo y fue mayor (9,2 puntos, P = 0,02) a las 12 semanas. Análisis post hoc de subgrupos en el tratamiento temprano. Las puntuaciones medias de hasta 12 semanas de tratamiento (arriba) desde la línea base para la escala Orgogozo y (abajo) a partir de 4 días para el Índice de Barthel. Dado que los pacientes con accidente cerebrovascular leve tienen una alta tasa de recuperación espontánea, un efecto techo ocurre en respuestas medidas por escalas neurológicas. Por lo tanto, cuando los resultados en el subgrupo de tratamiento temprano se relacionaron con la gravedad inicial del ictus, diferencias a favor de piracetam se limitaron a los pacientes con moderada y marcada alteración neurológica definida por una escala Orgogozo anotar 55 y fueron mínimas en presencia de los déficits más leves (línea de base Orgogozo escala, ≥55). (Fig 4 ⇓). Los análisis exploratorios se realizaron en 360 de estos pacientes, aproximadamente el 80% del subgrupo tratamiento temprano. Análisis post hoc de subgrupos en el tratamiento temprano. La media de puntuación en la escala ORGOGOZO durante el período de estudio (panel a) en pacientes con puntuaciones de referencia ≥ 55 y (panel B) en los pacientes con puntuaciones de referencia 55. Las características basales de estos dos subgrupos de tratamiento fueron similares. Hemos encontrado una mejora significativa en los pacientes en tratamiento activo. La puntuación media de la escala Orgogozo a las 4 semanas fue de más de 7 puntos mayor en el grupo de piracetam (54,9 ± 31,9) que en el grupo placebo (47,6 ± 30,4) (P placebo, 23,1% (42/140). Discusión Piracetam no mejoró significativamente el resultado funcional o neurológica en los pacientes tratados dentro de las 12 horas de la aparición del ictus isquémico agudo. Fundamental para el éxito en limitar el daño isquémico potencialmente reversible es el inicio del tratamiento poco después del inicio del accidente cerebrovascular. Aunque las ventanas de tiempo de 6, e incluso 3, se propusieron horas cuando se planeó este ensayo, la confirmación de validez ventana de tiempo no ha sido consistente en ensayos clínicos. Por lo tanto, se incluyeron los pacientes tratados dentro de las 12 horas de la aparición y también planificó un análisis de subgrupos en pacientes tratados hasta 6 horas después de la aparición del accidente cerebrovascular, un período posteriormente redefinida como menos de 7 horas. Una inyección de bolo inicial estaba destinado a proporcionar un efecto terapéutico rápido, y el tratamiento se continuó durante todo el ensayo porque como complemento de la terapia del habla, piracetam se ha demostrado que mejora la afasia después de la fase aguda del accidente cerebrovascular. 15 16 Contrariamente a nuestra hipótesis anterior, el poder del estudio resultó insuficiente. cálculo retrospectivo indicó que el poder para mostrar la diferencia requerida de 3,5 puntos entre los grupos en la escala Orgogozo a las 4 semanas fue del 44%. La probabilidad de un resultado falso negativo en la muestra de estudio fue de este modo el 56%. Piracetam se sabe que poseen un perfil de seguridad inusualmente benigno. Los eventos adversos han sido ocasional y leve, y no ha habido evidencia de toxicidad orgánica (A. DELAERE, datos no publicados, 1997). La tolerancia fue buena en este ensayo como en otros estudios en el ictus agudo 3 5 corticales y mioclonía, 14 de las cuales empleaban dosis diaria con ≥12 g de piracetam. Es importante destacar que, transformación hemorrágica del infarto se produjo con frecuencia similar en cada grupo de tratamiento. Además, de los incluidos con accidente cerebrovascular hemorrágico primario, un menor número de pacientes tratados con piracetam murieron. Esto sugiere que el piracetam podría administrarse de forma aguda, antes del ingreso en el hospital y la TC, a los pacientes con presentación clínica de accidente cerebrovascular. gravedad inicial del ictus y la edad son los más fuertes predictores de mortalidad después del accidente cerebrovascular. 26 Hemos confirmado esto utilizando regresión logística y podría mostrar ninguna correlación entre los factores relacionados con el tratamiento y la muerte. La mayor mortalidad en los pacientes tratados con piracetam no fue estadísticamente significativa y se explica sobre todo porque la carrera inicial fue grave en más de estos pacientes. Por lo tanto, el piracetam es muy poco probable que influir en la mortalidad en el ictus agudo. Análisis post hoc en el subgrupo de tratamiento temprano mostró una tendencia a la mejoría en favor de la pira-CETAM. Como la mayoría de los pacientes con deterioro neurológico leve después de un derrame cerebral se recuperan espontáneamente, es difícil de detectar pequeñas diferencias debido al tratamiento a causa de un efecto techo en las respuestas de acuerdo con escalas neurológicas. 24 Por lo tanto, se realizaron análisis adicionales en los pacientes con accidente cerebrovascular de grado moderado y severo, que mostró diferencias significativas a favor del piracetam. Piracetam y el placebo no difirieron significativamente en los efectos sobre el estado funcional o neurológica en pacientes tratados dentro de las 12 horas de la aparición del ictus isquémico agudo. Los análisis post hoc sugieren que cuando se les da un plazo de 7 horas de la aparición, el piracetam puede ser beneficioso, sobre todo en pacientes con accidente cerebrovascular de grado moderado y severo. A, estudio multicéntrico, aleatorizado y controlado con placebo, el accidente cerebrovascular agudo piracetam Estudio II (PASS II), pronto comenzará. Apéndice A1 Los siguientes investigadores principales y centros clínicos participaron en el piracetam en el Estudio de un accidente cerebrovascular agudo (PASS): Austria: E. diabl (Linz); Bélgica: E. Baeck (Amberes), S. Blecic (Bruselas), A. Capon (Bruselas), H. cartón (Lovaina), A. Catano (Montigny-le-Tilleul), M. Cornette (Seraing), P. P. De Deyn (Middelheim, Amberes), I. Dehaene (Brujas), B. De Potter (Gante), JL De Reuck (Gante), H. De Vooght (St. Truiden), J. Janssens (Lovaina), F. Piessens (Duffel), M. Vandewoude (Santa Isabel, Amberes); Francia: B. Dupuy (Cherburgo), H. Duclos (Pontoise), D. Joyeux (Valencia), D. Milandre (Marsella), M. Salzman (Roanne), A. Setiey (Gleize), JF Savet (Macon), JM Warter (Estrasburgo); Alemania: W. Christe (Berlín), L. Harms (Berlín), G. H. Kessler (Greifswald), p Marx (Berlín); Grecia: I. Milonas (Tesalónica); Hungría: A. Fazekas (Budapest), Z. Haflner (Budapest), P. Harczos (Budapest), J. Szanto (Zalaegerszeg pozna), L. Szegedy (Budapest), L. Vecsei (Szeged); Países Bajos: J. A. Haas (Almelo), J. M. Minderhound (Groningen), J. Swen (Delft), P. Raedts (Helmond), E. Sanders (Breda); Portugal: J. Ferro (Lisboa); España: J. Alvarez-Sabin (Barcelona), C. Hernández-Lahoz (Oviedo), C. Martínez-Parra (Sevilla), D. Mateo González (Madrid), M. Noya (Santiago de Compostela), M. Rebollo ( Santander), J. Vilchez Padilla (Valencia); Reino Unido: D. Barer, M. lejía (Liverpool), M. Datta Chaudhury (Stockport), M. Finlay (Rochdale), J. George (Carlisle), M. A. Samad (Fulwood), A. K. Sharma (Liverpool), R. C. Tallis (Manchester), R. H. Taylor (Haslar). comités Dirección: P. P. De Deyn (Amberes, Bélgica), J. L. De Reuck (Gante, Bélgica), p Marx (Berlín, Alemania), J. M. Minderhound (Groningen, Países Bajos), Z. Nagy (Budapest, Hungría), R. C. Tallis (Manchester, Reino Unido), UCB Pharma Participante: W. Deberdt (Braine-l'Alleud, Bélgica); Seguridad: A. Dresse (Lieja, Bélgica), J-M. Orgogozo (Burdeos, Francia), R. Vlietinck (Lovaina, Bélgica); Control de las estadísticas: M-P Derde, Datos de la Investigación de la empresa Europa (DICE) (Bruselas, Bélgica). Expresiones de gratitud El estudio fue apoyado por una beca de UCB Pharma, Braine-l'Alleud, Bélgica. Estamos en deuda con el Dr. Betty Van Vleymen y el Dr. R. S. Packard por su ayuda en la preparación del manuscrito. Recibido el 11 de abril de 1997. Aceptado el 25 de septiembre de 1997. Copyright © 1997 por la Asociación Americana del Corazón referencias El Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares rt-PA Stroke Study Group. Activador del plasminógeno tisular para el accidente cerebrovascular isquémico agudo. N Engl J Med. . 1995; 333. 1581 -1587. Kay R, KS Wong, Yu YL, Chan YW, Tsoi TH, Ahuja AT, FL Chan, KY Fong, Ley CB, Wong A, J. Woo bajo peso molecular con heparina para el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico agudo. N Engl J Med. . 1995; 333. 1588 -1593. Platt D, Horn J, J Summa-D, Schmitt-Ruth B, Reintern B, Kauntz J, E. Krönert Zur Wirksamkeit von piracetam bei Patienten mit geriatrischen akuter zerebraler Ischämie. Eine Klinisch kontrollierte Doppelblindstudie. Medwelt. . 1992; 43. 181 -190. Heiss W-D, Ilsen HW, Wagner R, G Pawlik, Wienhard K. depresión remoto funcional del metabolismo de la glucosa en el accidente cerebrovascular y su alteración mediante la activación de las drogas. 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